一文艰深 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰临床科学研究财务管理科学研究所的 van Zeijl 近期对乳癌的（一新）来进行放射治疗开展了种系统科学研究成果，发表文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲各国每年有数百人死于乳癌，其发病不下仍逐年增长，在此之前 IIa-c 期和 III 期病变的 5 年穴居不下分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病变的 1 年穴居不下为 35～62%。对于 I-IIIb 期病变，移植手术仍是放射治疗的基石，但似乎改进术式，显然选用移植手术都不太意味著进一步降低穴居不下，必须借助来进行放射治疗策略。

种系统类似物放射治疗和免疫细胞疗法已被证明适当，科学研究者索引了从 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可动手术乳癌的特别 II/III 期临床科学研究实验，以分析报告（一新）来进行放射治疗对自愿性乳癌的。

来进行放射治疗

来进行放射治疗的临床科学研究实验主要集当中在移到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年穴居不下 ≤ 50% 的 III 期术后的病变，部分临床科学研究实验针对自愿性 II 期病变或 IV 期病变。放射治疗方式为最主要住院、免疫细胞放射治疗、细胞膜因子、乙型肝炎、效 CTLA-4 免疫细胞反不宜、效 PD-1 免疫细胞反不宜、BRAF 和 MEK 用药（参考左图 1）。

左图 1 乳癌种系统放射治疗的拓展

1． 住院

尽管反不宜不下仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移到性乳癌的标准放射治疗方案，当中位穴居为 5.6～11 同月。由于既往科学研究样本量很小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步科学研究。

2． 免疫细胞放射治疗

免疫细胞疗法是通过介导病变免疫细胞种系统、弱化免疫细胞不宜答来对效乳癌，不宜应用于前景良好。由于乳癌是免疫细胞原性最强的乳癌之一，近数十年该领域科学研究广泛， 1995 年细胞膜因子 a（IFNa）被批复应用于来进行放射治疗，2011 年开始免疫细胞缓冲区用药慢慢兴起，这些免疫细胞疗法有更更高的反不宜不下、更长的无病穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 细胞膜因子

IFNa 放射治疗中晚期乳癌的效果并未得到证明，FDA 批复 IFNa 应用于来进行放射治疗是基于 1995 美国东部协作组的一项随机依此 测试（RCT），该测试说明了更高血糖 IFNa 并不需要延至无住院穴居（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量相对来说很小（n = 280）且科学研究说明了用药毒素不亚于。再次的 RCTs 和其他科学研究都未能证明 IFNa 能延至远期无移到穴居（DMFS）和 OS。

该用药发挥作用争议的另一个原因就是其严重的毒素主导作用严重降低了病变的穴居准确性。将不会科学研究不宜致力于识别受益于 IFN 放射治疗的亚组人群，以避免无获益人群给与不必要的放射治疗。在此之前发现树脂（IFN-a-2b）似乎能延至 IIb/III-N1 期和溃疡型病变的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在开展或已顺利完成的自愿性乳癌来进行放射治疗的 III 期临床科学研究实验

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200执行2年PEG IFN-a 2b依此捕捉到性科学研究三站OS, RFS, QoL, 毒素状况R顺利完成整整20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

执行

1 年伊匹单效

依此1年更高血糖重新分配IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 毒素

状况

C

顺利完成整整

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

执行

3 年伊匹单效

依此

疗效

三站

OS, RFS, QoL, 毒素

状况

F

顺利完成整整

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

执行

1 年帕母单效

依此

1 年更高血糖重新分配 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 毒素

状况

R

顺利完成整整

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

执行

1 年帕母单效

依此

疗效

三站

OS, RFS

状况

R

顺利完成整整

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

执行

1 年伊匹单效和疗效反之亦然纳武单效

依此

1 年纳武单效和疗效反之亦然伊匹单效

三站

OS, RFS

状况

C

顺利完成整整

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

执行

1 年威罗菲尼

依此

疗效

三站

OS, RFS, QoL, 耐用性

状况

C

顺利完成整整

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

执行

1 年达纳沙尼或曲美替尼

依此

疗效

三站

OS, RFS, 耐用性

状况

C

顺利完成整整

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-顺利完成，PEG-树脂化，IFN-细胞膜因子，

OS-总穴居，RFS-无住院穴居，QoL-穴居放射治疗

2) 乙型肝炎

乳癌乙型肝炎可正向开放性的免疫细胞反不宜以正当移到。乳癌细胞膜理解各种类型的特别肝细胞膜，最难得的乙型肝炎是能包含所有特别肝细胞膜专供肝细胞膜递呈细胞膜（APC）识别并正向充分的免疫细胞不宜答。20世纪肝细胞膜举例来说和正向的免疫细胞可抑制相对来说较弱，此时乙型肝炎意味著更好地发挥主导作用。

为了让内皮细胞膜消除的乙型肝炎是迥然各有不同的异化放射治疗，但制取这些乙型肝炎历时很长，这给同种同义乙型肝炎的不宜应用于埋没了生活空间。既往临床科学研究实验说明了在此之前的同种同义乙型肝炎的欠佳，有些甚至意味著有害，而内皮乙型肝炎前景良好，2014 年 Wilgenhof 等为了让内皮树突状细胞膜（DC）放射治疗 III/IV 期术后病变，6.4 年当中位随访期再一有 1/3 病变无病穴居且有约 50% 的病变活过。

3) 效 CTLA-4 免疫细胞反不宜

细胞膜毒素 T 细胞膜特别肝细胞膜 4（CTLA-4）是免疫细胞缓冲区受体用药，CTLA-4 转化 APC 能可抑制 T 细胞膜功能，进而压制病变自身的免疫细胞反不宜。伊匹单效可以抑制 CTLA-4 主导作用，倡导 T 细胞膜再造和正向。临床科学研究医师只能警惕伊匹单效的用药，最少见的不顺反不宜最主要腹痛、胃炎、内分泌种系统副反不宜（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红肿和重度疲劳。

2010～2011 年两项测试者 III 期 RCTs 仅有说明了伊匹单效相当大降低 III-IV 期病变当中位 OS，28.5% 的病变哮喘得到了控制。因此欧洲各国药品管理局（EMA）于 2011 年批复伊匹单效应用于 III 和 IV 期必定动手术乳癌病变的放射治疗。在此之前有数项临床科学研究实验仍在开展，以科学研究各有不同血糖伊匹单效针对各有不同分段病变的。

4) 效 PD-1 免疫细胞反不宜

一般而言死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 相近，也是细胞膜表面的 T 细胞膜共可抑制受体。正常民间组织当中 PD-1 与其配体 PD-L1 转化后并不需要可抑制过度的免疫细胞不宜答，维持免疫细胞耐受。乳癌细胞膜理解 PD-L1 并不需要可抑制 T 细胞膜再造和正向，效 PD-1 免疫细胞反不宜并不需要抑制这一主导作用。

相比伊匹单效，效 PD-1 免疫细胞反不宜的用药较少发生但毒素相当，主要的用药最主要腹痛、胃炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌哮喘、肾炎、肾功能减退以及红肿、瘙痒症等黏膜毒素反不宜。

2015 年 EMA 批复效 PD-1 免疫细胞反不宜纳武单效和帕母单效应用于放射治疗必定动手术的 IIIc 和 IV 期乳癌，同年 FDA 批复建立联系不宜应用于纳武单效和伊匹单效放射治疗中晚期乳癌。科学研究证明纳武单效相当大降低 BRAF 野生型病变的 OS 和 PFS，随后科学研究团队开展了数项特别临床科学研究实验比较效 PD-1 免疫细胞反不宜与效 CTLA-4 免疫细胞反不宜或 IFNa 的，以及效 PD-1 免疫细胞反不宜应用于可动手术中晚期乳癌病变的，在此之前测试仍在开展。

5) BRAF 和 MEK 用药

共约 50% 的乳癌病变发挥作用 BRAF 基因，基因与年平均有关。介导的赖氨酸腺苷 BRAF 通过介导丝裂原再造蛋白腺苷（MAPK）移动式在细胞膜正向当中发挥重要主导作用，而 MEK 是 MAPK 移动式上游的酪氨酸腺苷。

科学研究说明了 BRAF 用药威罗菲尼和达纳沙尼并不需要所致 III-IV 期 BRAF 基因的病变消除强烈的不宜答，但 6～8 同月后病变不会显现出来耐药和哮喘实质性，这种耐药部分是由于 BRAF 再介导或 MEK 基因（参考左图 2）。

建立联系不宜应用于 BRAF 用药和 MEK 用药并不需要延至 PFS 和 OS，减小反不宜不下。少见的用药副反不宜最主要黄疸、疲劳、肥大、焦虑和腹痛，BRAF 用药还能所致肤损害，如红肿、光敏、过度1]，甚至黏膜。

左图 2 BRAF 用药发生耐药的法则

一新来进行放射治疗

一新来进行放射治疗不仅能优化实体的病症，还能降低移植手术动手术不下和局部控制不下，其并不需要通过数据分析反不宜和术后病理开展分析报告，对一新来进行放射治疗不不宜答的病变可以改用更合适的执行。自愿性乳癌的一新来进行放射治疗还处在20世纪阶段，以免疫细胞放射治疗为主，最主要细胞膜因子、效 CTLA-4 免疫细胞反不宜、效 PD-1 免疫细胞反不宜、BRAF 和 MEK 用药、T-VEC，特别临床科学研究实验仍在开展当中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批复应用于放射治疗中晚期乳癌。T-VEC 并不需要在细胞膜当中复制并诱导这些细胞膜消除巨噬细胞膜-巨噬细胞膜集落诱导因子（GM-CSF），当这些细胞膜裂解时 GM-CSF 被拘押。）

小结

（一新）来进行放射治疗在中晚期乳癌的良好惹来了广泛的瞩目，大家都在翘首期待 III 期临床科学研究实验的正确性结果，鉴于前期测试捕捉到到的不顺事件阻碍病变生活准确性，在瞩目 RFS 和 OS 的同时，也要重视穴居准确性的分析报告。

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主笔： 汪宇慧